A la muerte de Enrique I, el Prior de Crato se autoproclamó Rey de Portugal el 24 de julio de 1580. Ante tal hecho, Felipe II reaccionó enviando a un ejército al frente de Fernando Álvarez de Toledo y Pimentel, el Gran Duque de Alba, para luchar contra el Prior de Crato y reclamar sus derechos al trono. La batalla de Alcántara culminó una rápida y exitosa campaña militar que obligó a Antonio a huir y refugiarse en las islas Azores (de donde fue desalojado en 1583 tras la batalla de la Isla Terceira).
Una vez tomada Lisboa, Felipe II fue proclamado rey de Portugal el 12 de septiembre de 1580 con el nombre de Felipe I de Portugal y jurado como tal por las Cortes reunidas en Tomar el 16 de abril de 1581. Reinó Portugal desde Madrid y designó a Fernando Álvarez de Toledo Condestable de Portugal y I Virrey de Portugal, máximos cargos en aquel país después de la persona del propio monarca. Felipe II lograba la tan ansiada unificación de la península Ibérica bajo un único rey español.
De esta manera, desde 1580 hasta 1640, cuando Portugal se rebeló bajo el liderazgo de Juan de Braganza, se produjo la unión de la península en una sola corona; no obstante, se mantuvo la distinción formal entre "las Españas" y Portugal, como ejemplifica el título de Hispaniarum et Portugalliae Rex.
Juan IV recibió un apoyo general del pueblo portugués, y los españoles —que tenían que luchar contra rebeliones en muchos de sus dominios además de la guerra con Francia— fueron incapaces de responder. Los españoles y los portugueses se mantuvieron en un estado de paz de facto entre 1641 y 1657. Cuando Juan IV murió, los españoles intentaron luchar por Portugal contra su hijo Alfonso VI de Portugal, pero fueron derrotados en la Batalla de Ameixial (1663) y la Batalla de Montes Claros (1665), lo que llevó a España a reconocer la independencia portuguesa en 1668 por el Tratado de Lisboa.
En la imagen Dominios europeos y norteafricanos de Felipe II hacia 1580.
