Cuando Isabel II contaba 16 años, el Gobierno arregló un matrimonio con su primo, el infante don Francisco de Asís de Borbón, duque de Cádiz. Los cónyuges eran primos carnales por vía doble, pues el padre de él, el infante Francisco de Paula, era hermano de Fernando VII, mientras que su madre, Luisa Carlota de Borbón-Dos Sicilias, era hermana de la regente María Cristina.
El matrimonio fracaso muy pronto, y nunca sería feliz.
La boda de la Reina fue una cuestión de importancia nacional e internacional, ya que los diferentes países europeos maniobraron para que la nacionalidad del nuevo Rey no perjudicase sus alianzas e intereses.
Hubo numerosos candidatos rechazados en su mayoría por diferentes grupos de presión. Así los carlistas moderados propusieron a Carlos Luis de Borbón y Braganza, conde de Montemolín, hijo de Carlos María Isidro, que había abdicado para facilitar el enlace. Montemolín fue rápidamente descartado por los liberales.
El general Narváez propuso a Francisco de Paula de las Dos Sicilias, conde de Trápani, al que vetaron los progresistas, que preferían al infante Enrique, duque de Sevilla. María Cristina de Borbón-Dos Sicilias, madre de la reina, propuso a Leopoldo de Sajonia-Coburgo-Saalfeld, pariente de la reina Victoria, y Luis Felipe de Francia apoyó las candidaturas de cualquiera de sus hijos Enrique de Orleans, duque de Aumale o Antonio, duque de Montpensier, que acabó casandose con la infanta Luisa Fernanda de Borbón, hermana de Isabel II.
Rápidamente Francia e Inglaterra, en la Conferencia de Eu, renunciaron a sus candidatos y exigieron a Isabel II que se casase con un Borbón. Finalmente se optó por Francisco de Asís de Borbón, que era tenido por ser un hombre apocado y de poco carácter, que no iba a interferir en política.
La boda se celebró en Madrid el 10 de octubre de 1846, el mismo día que Isabel cumplía 16 años. Fue una boda doble, pues al mismo tiempo su hermana, la infanta Luisa Fernanda de Borbón, contrajo matrimonio con el príncipe Antonio de Orleans, Duque de Montpensier e hijo menor de Luis Felipe I de Francia.
Tal y como relató posteriormente al embajador Fernando León y Castillo durante su exilio parisino, Isabel II no se llevaba bien con su primo y marido Francisco, cuya homosexualidad ha sido afirmada por muchos autores. La misma Reina parece haber comentado en una ocasión sobre su propia noche de bodas: «¿Qué podía esperar de un hombre que en la noche de bodas llevaba más encajes que yo?».
Las afirmaciones sobre la homosexualidad del rey consorte se contradicen con el elevado numero de hijos que tuvo.
Pabón y escritores próximos a los hechos (Baroja) refieren que el Rey consorte era padre de varios hijos ilegítimos y que se le conocían diversas amantes.
Oficialmente, Isabel II y Francisco de Asís fueron padres en once ocasiones, aunque varios embarazos acabaron en abortos o los neonatos fallecieron al cabo de muy poco tiempo:
1. Luis de Borbón y Borbón (1849), nacido muerto.
2. Fernando de Borbón y Borbón (1850), fallecido poco después de nacer.
3. María Isabel de Borbón y Borbón (20 de diciembre de 1851– 23 de abril de 1931), condesa de Girgenti, casada con Cayetano de Borbón-Dos Sicilias.
4. María Cristina de Borbón y Borbón (5 de enero de 1854 - 8 de enero de 1854), fallecida con tres días de vida.
5. Francisco de Asís Leopoldo de Borbón (21 de junio de 1856 - 21 de junio de 1856). Fallecido el día de su nacimiento.
6. Alfonso de Borbón, príncipe de Asturias (1857–1885), después rey Alfonso XII.
7. María de la Concepción Francisca de Asís de Borbón (1859–1861).
8. María del Pilar Berenguela (1861–1879), fallecida soltera.
9. María de la Paz de Borbón y Borbón (1862–1946), casada con Luis Fernando de Baviera.
10. María Eulalia de Borbón y Borbón (1864–1958), duquesa de Galliera, casada con Antonio de Orleans y Borbón.
11. Francisco de Asís Leopoldo de Borbón y Borbón (1866), fallecido con pocas semanas de vida.
En la imagen Isabel II y su marido, Francisco de Asís de Borbón
Matrimonio y descendencia de Isabel II.
Fue la madre del rey Alfonso XII, abuela del rey Alfonso XIII. Bisabuela de Don Juan (padre del rey de España) y tatarabuela del actual rey de España.
