El 4 de agosto de 1578, tras la muerte sin descendientes del rey Sebastián I de Portugal en la batalla de Alcazarquivir, en Marruecos, heredó el trono su tío abuelo, el cardenal Enrique I de Portugal. Durante el reinado de éste, Felipe II se convirtió, como hijo de Isabel de Portugal, en candidato al trono portugués junto a Antonio, el Prior de Crato y nieto del rey portugués Manuel I, Catalina de Portugal y los duques de Saboya y Parma. Felipe recibió el apoyo de la nobleza y el alto clero y el Prior de Crato fue apoyado por la gran mayoría del pueblo.
A la muerte de Enrique I, el Prior de Crato se autoproclamó Rey de Portugal el 24 de julio de 1580. Ante tal hecho, Felipe II reaccionó enviando a un ejército al mando de Fernando Álvarez de Toledo y Pimentel, el Gran Duque de Alba, para luchar contra el Prior de Crato y reclamar sus derechos al trono. La batalla de Alcántara culminó una rápida y exitosa campaña militar que obligó a Antonio a huir y refugiarse en las islas Azores (de donde fue desalojado en 1583 tras la batalla de la Isla Terceira).
Una vez tomada Lisboa, Felipe II fue proclamado rey de Portugal el 12 de septiembre de 1580 con el nombre de Felipe I de Portugal y jurado como tal por las Cortes reunidas en Tomar el 15 de abril de 1581. Reinó Portugal desde Madrid y designó a Fernando Álvarez de Toledo Condestable de Portugal y I Virrey de Portugal, máximos cargos en aquel país después de la persona del propio monarca. Felipe II lograba la tan ansiada unificación de la península Ibérica bajo un único rey español.
En la imagen dominios europeos y norteafricanos de Felipe II hacia 1580.
