El corsario-pirata inglés Francis Drake quemó en 1586 San Agustín en Florida (actual Estados Unidos) cuando ya estaba erigida la iglesia parroquial y el ayuntamiento, que se tuvieron que reconstruir. En 1587 se habían fundado los pueblos de Tolomato, Topiqui, Nombre de Dios, San Sebastián, San Antonio, San Pedro y San Juan. En 1588 se intentó restablecer la misión de Ajacán. A mediados de septiembre de 1597 fueron martirizados cinco frailes, pero siete años después ya reinaba la normalidad, dando comienzo una época de llamativo éxito misionero y convirtiéndose por doquier pueblos enteros de indígenas.
Inicio de la presencia de Inglaterra al norte.
En 1607 los ingleses se establecieron en la actual Virginia, cerca de la bahía de Chesapeake, y fundaron Jamestown. España consideró el hecho como una usurpación y una amenaza, y reaccionó de inmediato, aunque débilmente. En 1609 Felipe III envió una expedición contra este establecimiento al mando del capitán Fernández de Écija y los alféreces Juan Rodríguez de Cartaya y Juan de Santiago, pero dado que era insuficiente su fuerza no la atacó, limitándose a provocar las hostilidades de indios contra ingleses; esta técnica indirecta de guerra después revertiría contra el establecimiento español, y entonces no tuvo eficacia porque el rey de España, para atraerse a Inglaterra, contemporizó con sus colonos, pues esperaba que fracasasen por sí solos, lo que no aconteció.
Mientras tanto aparecían nuevas misiones franciscanas entre los indios. Y así, en 1612, se crearon las de Georgia, y dos años después ascendían a 20 los pueblos de indígenas cristianos levantados en Florida. En 1633 comenzaron las misiones de Apalache, con las que en 1634 ascendían a 44 los establecimientos de misioneros y a 30.000 los indígenas convertidos al cristianismo, repartidos en un territorio situado a más de 200 km del Atlántico.
Tras el saqueo del bucanero inglés John Davis a San Agustín y la rebelión de los indios apalaches que provocó el retroceso de aquellas prósperas misiones, los ingleses, aprovechando tales circunstancias, avanzaron poco a poco hacia el sur y consolidaron sus posiciones al establecerse en 1670, y de modo definitivo, en Charleston (Carolina del Sur), quedando sólo entre los asentamientos españoles de La Florida y la de los ingleses de Carolina las misiones del actual estado de Georgia.
A consecuencia del ataque del pirata inglés Robert Searle a San Agustín en 1668, se decidió sustituir el fuerte de madera y edificar un castillo de piedra para proteger la ciudad. La construcción del Castillo de San Marcos empezó en octubre de 1672. Los trabajadores fueron traídos desde La Habana, Cuba y los trabajos se alargaron veintitrés años, siendo completados en 1695.
En 1674 volvieron nuevos misioneros españoles a la actual Georgia.
Cerca de la antigua Villa de Santa María 1559 (destruida por un huracán), los españoles se restablecieron quince años después y fundaron Panzacola, en el golfo de México y en la bahía de Pensacola, para protegerse contra un posible asentamiento francés. Aun así, por falta de medios, los franceses ocuparon y poblaron la vecina colonia de Luisiana, separando así el virreinato de Nueva España del de La Florida, la cual se mantuvo en la Capitanía General de Cuba.
Durante la Guerra de Sucesión española se combatió violentamente, apoyándose cada contendiente en las tribus de indígenas vecinas.
En 1702 fueron destruidas las demás misiones en la región de los Apalaches y atacado nuevamente San Agustín, aunque la artillería británica fue ineficaz contra los muros del Castillo de San Marcos. Una flota procedente de La Habana obligó a los británicos a quemar sus barcos para evitar su captura y a batirse en retirada por tierra. Antes de partir, prendieron fuego a la ciudad, que quedó parcialmente destruida.
En contestación, hubo un ataque franco-español contra Charleston en 1706, que quedó en una escaramuza. Con el tiempo, todas las misiones de la parte norte de Florida quedaron destruidas y deshabitadas, ocasión que aprovechó el inglés James Oglethorpe para crear una nueva colonia inglesa, llamada Georgia, entre el río Savannah (o en la grafía española Yamacraf) y Altamaba. De este modo fue reduciéndose progresivamente la extensión territorial de la primitiva Florida.
En 1739 estalló la Guerra del Asiento. La causa inmediata de la conflagración fue un incidente cerca de la costa de Florida cuando el capitán de un guardacostas español, Juan León Fandiño, interceptó el Rebbeca al mando de Robert Jenkins y le hizo cortar a éste una oreja; después de lo cual le liberó con este insolente mensaje: "Ve y dile a tu Rey que lo mismo le haré si a lo mismo se atreve". Este suceso enardeció a la opinión pública británica y dio lugar a que el Reino Unido declarara la guerra a España.
El general Oglethorpe atacó y conquistó el Fuerte Mosé, defendido por 100 reclutas de raza negra. Tras recibir noticias de ello, el contraataque español no se hizo esperar y esa misma noche las tropas de Montiano asaltaron el Mosé matando o capturando a más de 100 británicos de la guarnición que había quedado allí, mientras Oglethorpe y el grueso de sus tropas (más de 1.000) instalaban unos cañones y ponían sitio por segunda vez al Castillo de San Marcos, confiando éste en poder rendirlo con un bombardeo continuo. Sin embargo, un pequeño navío español pudo evadir el bloqueo y dar aviso a La Habana, desde donde se enviaron suministros, terminando a los 38 días el asedio sin haber conseguido los británicos rendir el castillo.
Durante la guerra de Sucesión de Austria se volvió a combatir en la frontera americana del territorio español y británico (la actual Georgia).
En 1740, de nuevo Oglethorpe puso sitio por tercera vez a San Agustín, pero fracasó, aunque tras exterminar a la mayor parte de los timucua (aliados de España) los británicos capturaron el fuerte español de madera de San Simón (actual Georgia) y así controlaron el territorio al norte de la actual Florida con el nombre de Georgia. Ante la presión británica en 1748 España negoció con los Cric (grupo Muscoguíantecedente de los Seminolas), Chacta y Chicaza, que poblaban el territorio de los actuales estados situados al sur del río Tennessee y al oeste de Georgia, y firmaron tratados con el rey de España, el cual se convirtió virtualmente en su protector.
Un refugiado realista organizó la sociedad mercantil Panton, Leslie y Compañía, que estableció, con permiso español, puestos de comercio en la Florida y traficó con los indígenas proveyéndoles de armamento y suministros. Estas tribus se dedicaron a atacar los poblados fronterizos británicos.
Por el Tratado de París de 10 de Febrero de 1763 La Florida fue cedida por España al Reino Unido de Gran Bretaña, junto con los territorios al este y sureste del Misisipi. Del Reino Unido obtiene la devolución del puerto de La Habana y la ciudad de Manila (Filipinas), ocupadas durante guerra de los Siete Años (1756-1763) a la que España se vio abocada a entrar en 1761).
Como compensación a España por la pérdida de La Florida, el Reino de Francia (que para ganarse la participación aliada de España en la Guerra de los siete años, ya la había ofrecido según el secreto Tratado de Fontainebleau (1762)), cede a España la Luisiana: se trataba de los inmensos territorios que desde 1673 habían reclamado tras sus exploraciones que descendían de sus colonias en Nueva Francia (actual Quebec, y la Acadia, Canadá, por el río Misisipi y que habían sido nombrados Luisiana en honor al Rey Sol.
Los británicos dividieron los territorios recibidos en 1763 en dos partes:
Florida Oriental, con capital en San Agustín. Ocupaba en gran medida la península de ese nombre, que forma el actual estado estadounidense de Florida (sin las ciudades de Mobile y Pensacola).
Florida Occidental, con capital en Pensacola. Su territorio forma hoy parte de los estados de Misisipi, Alabama y Florida.
El segundo periodo bajo soberanía española se produjo durante la guerra de la Independencia de los Estados Unidos cuando Los españoles recuperaron la Florida Occidental en 1779 tras las batallas de Baton Rouge, Fuerte Charlotte, San Fernando de Omoa y Mobila y la Florida Oriental tras la célebre victoria en la batalla de Pensacola (marzo-mayo de 1781), en la que Bernardo de Gálvez, gobernador español de La Luisiana (española desde 1763), reunió tropas venidas desde distintos puntos del Imperio para hacer frente a los británicos y trajo abastecimientos adicionales deCuba, la Luisiana, etc., reuniendo un ejército de unos siete mil hombres, un tamaño considerable para la época. Dicho ejército derrotó a las tropas británicas de John Campbell, logrando una victoria decisiva.
Poco tiempo después, Gálvez se apoderó de la isla Nueva Providencia en las Bahamas, abortando el último plan británico de resistencia, con lo que mantuvo el dominio español sobre el Caribe y aceleró el triunfo de las armas norteamericanas sobre los británicos.
Siendo Jamaica el último reducto británico de importancia en el Caribe, Gálvez se dispuso a organizar un desembarco en la isla para sumarla a los territorios bajo soberanía española pero, en mitad de los preparativos, lo sorprendió el fin de la guerra. Al final de la contienda, La Florida (Florida oriental y occidental) fue devuelta oficialmente a España por el Tratado de Versalles de1783; también conservó los territorios recuperados de Menorca y recuperó las costas de Nicaragua, Honduras (Costa de los Mosquitos) y Campeche. Se reconocía además la soberanía española sobre la colonia de Providencia.
