Durante la Primera Guerra Mundial, Truman desempeñó el cargo de oficial de artillería, convirtiéndose en el único presidente que combatió en la Primera Guerra Mundial (su sucesor, Eisenhower, estuvo entrenando equipos de artilleros en Pensilvania). Después de que la guerra se convirtiese en parte de la maquinaria política del jefe policial Tom Pendergast y fuese elegido comisionado del condado en Missouri, finalmente, se convirtió en senador demócrata de los Estados Unidos. Después de que ganase la prominencia nacional como Jefe de la Comisión Truman, Truman sustituyó al vicepresidente Henry A. Wallace como compañero de fórmula de Roosevelt en las elecciones de 1944.
Truman se enfrentó a complicados asuntos internos. La reconversión desordenada de posguerra en la economía de los Estados Unidos estuvo marcada por una grave escasez, numerosas huelgas, y la aprobación de la Ley de Trabajo y Mantenimiento por encima de su veto. Desafió a todos los pronósticos al ganar las elecciones de 1948, ayudado por su famoso Whistle Stop Tour de la parte rural del país. Después de su elección, fue capaz de pasar sólo una de sus propuestas en su programa llamado Fair Deal. Usó las órdenes ejecutivas para iniciar la desegregación de las fuerzas armadas y crear controles de lealtad que despidieron a miles de simpatizantes comunistas de su cargo. El oponerse firmemente a los juramentos de lealtad obligatoria para los empleados gubernamentales, le costó acusaciones de que su gobierno estaba siendo blando con el comunismo.
La presidencia de Truman estuvo llena de acontecimientos exteriores, con el fin de la Segunda Guerra Mundial y su decisión de usar armas nucleares contra Japón —en los que murieron más de 220 000 personas —, la fundación de las Naciones Unidas, el Plan Marshall para reconstruir Europa, la Doctrina Truman para contener el comunismo, el comienzo de la Guerra Fría, el puente aéreo de Berlín, la creación de la Organización del Tratado del Atlántico Norte (OTAN), la Guerra Civil China y la Guerra de Corea. La corrupción en la administración Truman, que estaba vinculada a ciertos miembros del gabinete y altos funcionarios de la Casa Blanca, fue un tema central en las elecciones presidenciales de 1952 y provocó que Adlai Stevenson, el candidato presidencial demócrata en las elecciones de 1952, perdiese ante el republicano Dwight D. Eisenhower.
Truman, cuya actitud era distinta a la de Roosevelt, fue un presidente campechano, sin pretensiones. Popularizó frases como "The buck stops here" y "If you can't stand the heat, you better get out of the kitchen" ("Si no puedes soportar el calor, es mejor salir de la cocina").
Superó las bajas expectativas de muchos observadores políticos, que lo comparaban desfavorablemente con su muy respetado predecesor. En distintos momentos de su presidencia, Truman tuvo el nivel más bajo de aprobación pública que se registrara hasta 1991.
A pesar de la opinión negativa de los ciudadanos durante su mandato, las evaluaciones populares y académicas de su presidencia llegaron a ser positivas después de su retiro de la política, y la publicación de sus memorias. La inesperada victoria de Truman en 1948 es invocada por los candidatos presidenciales con menores posibilidades.
